引言/简介

• 定义：累及肺气体交换单位周围组织的一组疾病，药物相关性间质性肺病（ILD）是抗肿瘤治疗的潜在并发症
• 症状：常见呼吸困难和咳嗽，还可能有低热、低氧血症、不适和胸痛等；急性或亚急性起病，症状非特异性，早期常见活动后呼吸困难和低氧血症，晚期肺部可闻及啰音或哮鸣音
• 慢性并发症：肺纤维化、肺动脉高压、充血性心力衰竭和呼吸衰竭等
• 影像学表现：胸部影像上可能出现单侧或双侧肺部浸润影，常早于症状出现
• 相关治疗药物：细胞毒素、靶向治疗药物（包括抗体药物偶联物（ADCs））和免疫治疗药物都可能与ILD相关；ILD是ADC临床试验中治疗相关死亡的常见原因
• 诊断要点：排除性诊断，需与药物使用有时间关联且胸部CT可检测到新的肺实质浸润影，排除其他可能原因（如肺部感染、肺水肿、肺血管疾病、其他合并用药和癌症进展等），采用多学科方法（包括胸科放射科医生、肺科、感染科和心内科顾问等）诊断

药物相关性ILD的危险因素

• 临床因素：年龄≥65岁、吸烟史、基线间质性肺异常、肺部合并症（如哮喘、COPD、既往ILD、肺纤维化和放射性肺炎）、肾功能受损、较高药物剂量、基线血氧饱和度读数<95%等
• 不同ADC药物的风险：
  • T-DXd相关的ILD潜在风险因素包括年龄大于65岁、居住在日本、存在肺部合并症、肾功能受损、较高剂量的T-DXd、基线血氧饱和度<95%等

ILD的教育与早期检测

• 治疗前评估/准备：
  • 开始ADC或其他与ILD相关的抗癌治疗前，患者应进行基线胸部成像（包括高分辨率CT），并根据临床情况考虑接种流感病毒、呼吸道合胞病毒、COVID-19和肺炎疫苗
  • 有活动性ILD患者避免使用高风险药物
• 监测策略：
  • 对有ILD病史或有ILD发生风险因素的患者，实施基线办公室运动步行试验，考虑常规办公室血氧饱和度监测和远程监测/家庭血氧饱和度监测
• 患者教育：教育患者注意轻微症状，如活动后轻度呼吸困难、新咳嗽或疲劳程度改变等

ILD的诊断/分级和管理

诊断

• CT表现：有多种CT模式，如急性表现为弥漫性肺泡损伤，亚急性表现为机化性肺炎（COP）、过敏性肺炎（HP）和结节病，慢性表现为寻常型间质性肺炎（UIP）；还包括非特异性间质性肺炎（NSIP）、混合模式等；T-DXd相关的ILD有新的混合模式
• 肺功能测试：早期表现为弥散功能下降，晚期为限制性通气障碍

分级

• 1级（无症状）：需密切监测临床症状，必要时2-4周进行影像学检查；有严重肺部基础疾病或肺部受累广泛时，可考虑使用至少0.5mg/kg/天的类固醇治疗，随后逐渐减量至少4周
• 2级（有症状）：需治疗，通常使用类固醇，至少1mg/kg/天的泼尼松或等效药物治疗2-3周，随后逐渐减量至少4周；5-7天无临床改善，可增加剂量或改用静脉注射类固醇
• 3-4级：3级需住院或吸氧，4级需机械通气或高流量鼻导管吸氧；立即静脉注射大剂量甲基泼尼松龙（500-1000mg/天）3天，随后至少1mg/kg/天的泼尼松或等效药物治疗2周，随后逐渐减量至少4周，并根据临床情况重新成像；3-7天无改善，需进行额外诊断评估并考虑使用其他免疫抑制剂；泼尼松>20mg/天或其他强化免疫抑制治疗的患者需考虑预防肺孢子菌肺炎
• 5级：死亡

管理

• 第一步：怀疑ILD时，立即中断药物治疗（某些1级情况并非所有药物都需停用，不确定时建议中断）；怀疑ILD的指征包括新的影像学表现或呼吸困难、咳嗽、发热等症状
• 第二步：确认药物相关性ILD的诊断，包括临床重新评估ILD危险因素、审查既往放疗或其他与ILD相关药物治疗情况、药物输注时间和并发疾病的症状或体征；高分辨率胸部CT成像对比；感染性疾病评估（如血培养、病毒检测等）；其他必要检查如肺功能测试、运动血氧分析、动脉血气分析、经胸超声心动图、心电图和支气管镜检查等
• 第三步：根据分级进行管理，参考不同分级的具体治疗方案

与药物诱导ILD相关的妇科癌症治疗

抗体药物偶联物（ADCs）

• 发病机制：可能主要与细胞毒性有效载荷和免疫介导的肺损伤有关，临床风险因素包括既往肺部疾病和ILD病史等
• 监测建议：对新的肺部症状或影像学肺部表现保持高度警惕，早期临床试验设立ILD判定委员会；在III期研究中严重ILD发生率较低
• 具体药物：
  • 曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂（T-DXd/Fam-trastuzumab deruxtecan）：在多种实体瘤中显示出疗效（如DESTINY-PanTumor02研究ORR 51.4%），但ILD/肺炎发生率较高（约15%），中位发病时间约为治疗开始后5个月，1.1%的患者死于肺炎
  • 索拉登塞单抗（Mirvetuximab soravtansine）：用于治疗FRα阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌，肺炎发生率为10%，0.1%的患者死于呼吸衰竭
  • 替索单抗维汀（Tisotumab vedotin）：用于治疗复发性或转移性宫颈癌，0.9%的患者发生肺炎，1例患者死亡

免疫治疗

• 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）：用于多种妇科恶性肿瘤（如子宫内膜癌、宫颈癌），可引起免疫介导的肺炎，在所有临床试验中的发生率为3.4%，0.1%的患者死于该不良事件；在之前讨论的宫颈癌和子宫内膜癌试验中未报告免疫介导的肺炎事件
• Dostarlimab：获批用于子宫内膜癌，GARNET试验显示对dMMR复发性子宫内膜癌患者单药治疗有效（ORR 42.3%），肺炎发生率约2.3%
• Durvalumab：获批与卡铂、紫杉醇联合用于原发性晚期或复发性dMMR子宫内膜癌，PFS有改善，肺炎发生率2.4%，死亡率<0.1%

细胞毒性化疗药物

• 博来霉素（Bleomycin）：用于妇科恶性肿瘤（如生殖细胞肿瘤和妊娠滋养细胞肿瘤），可致肺损伤，毒性表现多样，发生率6.8-21%，高达48%的死亡率
• 吉西他滨（Gemcitabine）：用于多种妇科肿瘤，ILD发生率1-4%，20%的严重病例死亡
• 伊立替康（Irinotecan）：用于复发性宫颈癌和铂耐药卵巢癌，剂量限制性毒性为肺炎，发生率0-20%
• 其他：拓扑替康无肺毒性，环磷酰胺肺毒性罕见（<1%），甲氨蝶呤ILD发生率0.3-2.1%，紫杉烷类肺炎发生率1-5%

酪氨酸激酶抑制剂

• 仑伐替尼（Lenvatinib）：与帕博利珠单抗联用治疗pMMR晚期子宫内膜癌，肾细胞癌一线治疗中ILD风险3%
• 厄洛替尼（Erlotinib）：用于复发性/转移性外阴癌，ILD发生率1.2-1.6%，早期死亡率高达22.8%

mTOR抑制剂

• 西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司用于妇科癌症，ILD发生率约10.4%

PARP抑制剂

• 奥拉帕利（Olaparib）：与ILD相关，肺炎发生率0.8%，部分病例致命

实验性疗法

• 技术进展：包括新ADC/PDC和免疫系统参与剂，在抗原利用、连接技术等方面有进展
• 毒性机制：可致药物性肺损伤，包括脱靶效应、免疫相关肺炎、细胞因子释放综合征（CRS）等
• 治疗策略：免疫相关肺炎和CRS治疗常用皮质类固醇，CAR-T治疗相关急性肺毒性可联用IL-6细胞因子受体抑制剂

结论

• 传统细胞毒性药物、靶向治疗和免疫治疗均可致ILD，临床医生应提高警惕，早期检测和及时干预可减轻肺毒性、改善预后